Antibiorésistance

Charlotte Brives : « Il est important d’avoir une conception plus écologique de la maladie »

© Stéphane Burlot

La résistance aux antibiotiques se développe à bas bruit depuis plusieurs décennies, au point de devenir aujourd’hui une menace mondiale. L’anthropologue Charlotte Brives, autrice de Face à l’antibiorésistance. Une écologie politique des microbes (Amsterdam, 2022), fait le point sur ce phénomène, ses conséquences et ses alternatives. L’occasion aussi de revenir sur ce qui a construit notre système de santé et notre rapport aux microbes, et de proposer des pistes nouvelles de gestion médicale.

Qu’est-ce que l'antibiorésistance ?

Commençons par définir les antibiotiques, qui sont des molécules produites par des micro-organismes (bactéries, champignons…) afin de médier les relations entre les populations de microbes. Elles sont découvertes par accident (Alexandre Fleming découvre la pénicilline en 1928, en rentrant de vacances car ce champignon a contaminé sa paillasse, mais les propriétés que nous lui connaissons aujourd’hui ont été développées collectivement dans les années 1930, ndlr), et commencent à être produites de façon massive à partir des années 1940. Dans les écosystèmes, les bactéries peuvent résister aux antibiotiques des autres espèces. On appelle ce phénomène antibiorésistance. Observable dans la nature, il est aussi rapidement remarqué en médecine : les bactéries, via l’acquisition de nouveaux gènes de résistance ou de mutations, s’adaptent aux traitements antibiotiques. Aujourd’hui, ces substances sont utilisées à des échelles jamais atteintes dans les environnements naturels, et les bactéries réagissent tout aussi massivement.

Quelles sont les conséquences de ce phénomène ? 

L’Organisation mondiale de la santé reconnaît l'antibiorésistance comme un problème de santé publique majeur pour le XXIᵉ siècle depuis le début des années 2010. En France, les chiffres varient en raison des difficultés à avoir un suivi exact des causes de décès, mais en moyenne, ce sont entre 5 000 et 10 000 personnes qui meurent chaque année de bactéries devenues antibiorésistantes aux traitements disponibles. En 2022, une enquête a montré qu’environ un million de morts dans le monde sont imputables à des bactéries antibiorésistantes en 2019, principalement sur des infections respiratoires. Les prévisions sont extrêmement alarmantes pour les quinze à trente prochaines années, en raison de cette acquisition massive de gènes d'antibiorésistance des bactéries. 

Comment expliquer cette résistance accrue des bactéries aux antibiotiques ?  

L’utilisation des antibiotiques en santé humaine est l’une des causes, comme cela est beaucoup avancé : les antibiotiques mal utilisés ou trop prescrits par les médecins génèrent une antibiorésistance. Mais le phénomène est beaucoup plus systémique : les antibiotiques, au départ destinés à la médecine humaine, ont aussi beaucoup été utilisés dans les élevages ou les cultures, en préventif ou en curatif, ce qui a contribué à massifier l’antibiorésistance. Aujourd’hui, le secteur agro-industriel constitue le pôle majeur d’utilisation d’antibiotiques. 

Les antibiotiques ont notamment joué un rôle prépondérant dans le développement de l’agriculture et de l’élevage intensifs…

L'émergence des antibiotiques doit être replacée dans une histoire plus longue d'utilisation et de mise au travail des êtres vivants. Ils s’inscrivent en cela dans ce que Donna Haraway, Anna Tsing et Scott Gilbert ont nommé le « plantationocène » : une période, qui débute avec le long XVIᵉ siècle, caractérisée par une extériorisation de la nature et la prééminence d’écologies simplifiées dont le modèle est celui de la plantation de canne à sucre. Pour faire court, les interactions entre entités sont limitées, des monocultures et une division très claire du travail des humains, eux aussi largement exploités, sont mises en place.

Durant toute la seconde moitié du XXᵉ siècle, ces antibiotiques accompagnent l’intensification de la culture et de l’élevage, accroissant le rendement et la productivité de ces plantations. Les populations monoclonales, très proches génétiquement et parquées dans des espaces très restreints, sont beaucoup plus sensibles aux pathogènes extérieurs. L’utilisation d’antibiotiques, dans ce cadre, permet de prévenir et traiter les épidémies… mais aussi d’augmenter le rendement des bêtes, car on se rend compte qu’ils promeuvent la croissance à doses infra-thérapeutiques¹. Toutes les courbes de ce qu'on appelle la « Grande accélération » (celles du méthane, du CO2, de l'exploitation des terres arables, de la déforestation, etc) sont liées d'une manière ou d'une autre avec les antibiotiques. 

Ce rôle dans l’intensification de l’exploitation des êtres vivants et dans la crise écologique n’est jamais souligné car les antibiotiques sont avant tout perçus comme des médicaments en santé humaine. Or, ce sont aussi des polluants chimiques, utilisés de façon massive, dérégulée, sans concertation ni forme d'attention à ce qu'ils peuvent faire dans les écosystèmes. Cette dimension écologique est pour moi extrêmement importante : produire de nouveaux antibiotiques est inutile si c'est pour les utiliser de la même façon qu’aujourd’hui. Les antibiorésistances arrivent très vite derrière, et la nécessaire réglementation mondiale laisse peu d’espoir d’entente. De nouveaux schémas sont nécessaires pour proposer des réponses à l'antibiorésistance.  

Justement, vous proposez un type de traitement alternatif qui permettrait de contourner l’antibiorésistance en utilisant des virus bactériophages. Que sont ces entités ? 

Les bactériophages sont des virus ayant pour hôte des bactéries. On estime qu’il existe environ dix phages pour une bactérie. Ceux-ci représentent donc l'entité biologique la plus présente sur Terre. Ils sont mis en évidence pour la première fois dans les années 1910 et utilisés dès 1917 en tant que thérapie. Le procédé consiste à utiliser les phages dits « lytiques », c’est-à-dire ceux qui utilisent la bactérie pour se reproduire et ce faisant, la tuent, pour traiter les infections bactériennes. 

La thérapie phagique a donc été utilisée pendant longtemps, un peu partout dans le monde. Mais à partir des années 1940-1950, leur usage décline en Europe de l'Ouest et en Amérique du Nord, principalement – mais pas uniquement – en raison du développement des antibiotiques. Ces nouvelles molécules sont jugées plus pratiques car leur large spectre d’action permet de cibler de nombreuses espèces microbiennes. Les phages, au contraire, du fait de leur relation co-évolutive avec les microbes, sont très spécifiques, donc plus compliqués d’utilisation parce qu'il faut trouver le bon phage pour attaquer la bonne bactérie.

Ce sont pourtant eux qui permettraient aujourd’hui de contourner cette antibiorésistance…

Antibiotiques et phages sont deux mécanismes complètement différents. Un virus fonctionnera sur la bactérie qui lui est associée, qu’elle soit antibiorésistante ou non. C’est cette spécificité qui fait la force des phages car elle permet de préserver les autres bactéries du microbiote, que l’on suppose très importantes pour notre santé. Mais elle impose également une adaptation à chaque infection : si par exemple vous avez un staphylocoque doré, le phage que moi, j’utiliserais pour soigner mon staphylocoque doré ne marchera pas forcément sur le vôtre. Il faut donc avoir plusieurs phages pour chaque espèce bactérienne, et pour cela, extraire les phages des environnements, trouver ceux qui sont les plus efficaces, retravailler les processus de production, de purification et de stockage. Chaque couple phage/bactérie possèdant ses petites spécificités, tous les processus de production et de purification doivent de fait être ajustés… C’est un travail de longue haleine, mais qui permet de constituer des collections.

Avec la phagothérapie, on peut imaginer qu’un hôpital qui accueille un malade avec une bactérie antibiorésistante pourra envoyer celle-ci à la phagothèque. Les phages habituellement associés à cette bactérie pourront être testés afin de déterminer ceux qui marchent le mieux, puis être renvoyés à l’hôpital où le patient sera traité.

Où en est-on en France de ce point de vue là ? 

Le gros pôle de développement aujourd’hui, ce sont les Hospices civils de Lyon. Leur projet Phag-One auquel je participe, est public et financé par l'Agence nationale de la recherche. Leur force est d’avoir réussi à mutualiser les compétences et à les regrouper au même endroit : ils font tout, depuis l'isolement des phages issus d’environnements riches comme les eaux usées jusqu’aux – ils l’espèrent – essais cliniques (dernière phase de test permettant à un médicament d’obtenir une autorisation de mise sur le marché, ndlr) et traitement des patients. 

Par ailleurs, les Programmes hospitaliers de recherche clinique (PHRC) travaillent aussi au développement de la thérapie phagique. L’un d’entre eux doit débuter à Paris. Mais le vrai problème reste celui de la production, car il est compliqué d'avoir des phages produits selon les normes pharmaceutiques requises. 

Outre Lyon, l'hôpital militaire de la Reine Astrid en Belgique et le CHUV de Lausanne proposent également une production académique. Ce n'est pas un remède miracle, mais il y a la possibilité d'avoir un traitement qui, si on fait attention au modèle de développement, pourrait être à la fois respectueux des écosystèmes – y compris ceux internes au corps humain - et accessible au plus grand nombre. L’objectif du livre est de mettre en évidence ces alternatives publiques, qui permettraient « d'être attentifs aux causes et aux conséquences » des désastres en cours comme dirait Isabelle Stengers.

S'intéresser à ces virus-là, c'est donc commencer par réaliser que notre propre rapport aux bactéries est quand même assez erroné et qu’elles ne sont pas là seulement pour nous rendre malades… 

Cela implique même de remonter à la production même des savoirs microbiologiques. Pour l’historienne des sciences Hannah Landecker, l’antibiorésistance montre que les microbes ont intégré l’histoire des sociétés humaines dans leur génome². Les bactéries antibiorésistantes d’aujourd’hui – ces « superbugs » contre lesquels on ne sait plus trop quoi faire médicalement – sont les conséquences des savoirs qu'on a développés dans la microbiologie du XXᵉ siècle. Il y a notamment ce dogme qui a longtemps prévalu d’une transmission seulement verticale (de mère en fille) des gènes d’antibiorésistance. Or, plusieurs travaux, – minoritaires et minorisés – montraient déjà que les bactéries sont également capables de s'échanger ces gènes horizontalement. Et même mieux, qu’elles n’ont pas besoin d’être de la même espèce pour s’échanger des gènes. La plasticité du vivant est bien plus grande que ce qui a été admis pendant longtemps. La négation ou la minoration de ces savoirs nous a fait négliger les conséquences d’une utilisation massive des antibiotiques et a fait changer la biologie des bactéries. C’est d’ailleurs l’importance de ces changements qui nous a fait porter une attention renouvelée aux transferts horizontaux de gènes…

Des travaux ont aussi rappelé durant tout le XXᵉ siècle que les humains ne pouvaient pas survivre sans bactéries, mais ce n’est que depuis quelques années que ce discours est réellement développé et passe dans le grand public. On commence à voir comment les bactéries entrent en jeu dans la santé des humains et l’importance d’avoir une conception un peu plus écologique de la maladie, et non plus éradicatrice, comme c’est le cas avec les antibiotiques. Beaucoup d'infectiologues réalisent par exemple qu’il n’est pas toujours nécessaire d’éliminer les bactéries, en raison des conséquences parfois trop lourdes qu’une telle éradication supposerait pour le patient. Dans certains cas, maintenir l’infection à bas bruit peut suffire.

Bien évidemment, les antibiotiques restent nécessaires face à certaines bactéries pathogènes. Mais pour qu’ils puissent continuer à jouer ce rôle là quand c'est nécessaire, il faut d'autres approches.

La notion de pluribiose que vous développez va même plus loin dans cette idée de renouvellement de la conception des microbes…

Les microbes ne sont pas soit des amis, soit des ennemis. Et leurs relations avec les humains sont bien plus ambiguës et compliquées que communément admis. Elles dépendent du contexte et ne sont pas figées. C’est ce que le microbiologiste Theodor Rosebury désigne par « amphibiose » dans son ouvrage Microorganisms indigenous to man (1962, non-traduit, ndlr). Prenons un exemple. 30% de la population est porteuse de staphylocoques dorés dans le nez sans être malade. Mais en cas d’opération à l'hôpital, mettons à la hanche, si ce staphylocoque passe du nez à la hanche, il provoquera une infection et deviendra pathogène, alors qu'il était mutualiste ou commensal dans le nez et que tout allait bien. Le problème cependant avec cette notion d’amphibiose, c’est qu’elle sous-entend que si les relations varient, les entités, elles, restent figées. Or, si l’on regarde les bactéries et les phages, non seulement ils ont des relations les uns avec les autres, mais ils passent aussi leur temps à se transformer mutuellement. Les phages peuvent entrer dans une bactérie, se multiplier et puis la bactérie va mourir. Mais ils peuvent aussi fusionner avec l'ADN de la bactérie, puis défusionner, et donc repartir avec un bout de l'ADN de la bactérie, ou au contraire y laisser un bout de leur ADN (ce sont d’ailleurs ces types de relations qui permettent en partie les transferts horizontaux de gènes…). Il y a une fluidité dans la forme même des entités. Le terme de pluribiose vient donc rajouter cette dimension-là : non seulement les relations peuvent être changeantes en fonction du temps, mais elles vont transformer les entités elles-mêmes.

En quoi une telle conception modifie-t-elle notre rapport aux microbes ? 

Prendre acte de la pluribiose, du fait que la modification des réseaux de relations entre êtres vivants aura des effets potentiellement transformateurs et métamorphosants sur ces êtres ou d’autres, oblige à une plus grande prudence lorsque nous décidons d’utiliser telle molécule pour tel usage, parce qu'on ne peut pas prédire, ni contrôler les effets. L’antibiorésistance nous a appris cela. Et les conséquences sont décuplées dans des écologies de plantation. 

Mais c’est également vrai pour les virus de façon plus générale. Nous savons que certains de nos modes de vie favorisent aujourd’hui l'apparition et la dissémination rapide de virus pathogènes, mais on ne peut pas prédire lesquels. De plus, et on l'a vu avec le Covid, les virus mutent en permanence, s’adaptent, se transforment dans leurs relations avec leurs hôtes, humains ou non humains. Pour moi cela implique d'être préparé à l'incertitude. Nous avons eu besoin de masques cette fois-ci, peut-être que dans deux ans, qui sait, ce sera des couches qu’il nous faudra. Nous ne pouvons pas prédire les épidémies. Ce qui est sûr, c'est que la seule façon de se préparer, c'est d'avoir une recherche publique solide et des systèmes de santé qui tiennent la route, et non pas des hôpitaux qui fonctionnent à flux tendus. 

Proposer une approche alternative aux antibiotiques nécessite aussi de modifier notre manière de penser le médicament anti-infectieux….

Les antibiotiques ce ne sont pas seulement des molécules chimiques, mais une véritable infrastructure que j'appelle onto-épistémologique. Ontologique dans la mesure où nous sommes tellement habitués aux antibiotiques qu'un médicament anti-infectieux doit être et doit fonctionner identiquement à un antibiotique. Et épistémologique dans le sens où ce médicament anti-infectieux doit également pouvoir faire la preuve de son efficacité de la même façon que les antibiotiques. Les essais cliniques ont par exemple pris leur forme actuelle en grande partie dans le cadre de l'évaluation des antibiotiques dans les années 1940-1950. Le problème, c’est que phages et antibiotiques n’ont pas du tout le même mode d'existence, ni le même mode d’action… Donc les preuves d’efficacité nécessaires pour les phages ne sont que peu produites, parce qu’elles demandent beaucoup plus de temps et d'argent qu'avec les antibiotiques. 

Dès lors, les virus bactériophages pourraient-ils avoir leur place dans le système pharmaceutique contemporain ? 

Dans la seconde moitié du XXᵉ siècle, la privatisation de la production des médicaments, avec une financiarisation de la Big pharma depuis quelques dizaines d’années s’est exacerbée. Or, le but des entreprises pharmaceutiques n'est pas de soigner des gens mais de trouver des molécules pour faire du profit. Cela s’observe avec le désengagement total de l'industrie pharmaceutique sur la production des molécules anti-infectieuses. La recherche pharmaceutique s’est repliée sur les maladies chroniques, beaucoup plus lucratives et rentables dans la mesure où les malades sont mis sous traitement à vie. C'est important de préciser les logiques de Big Pharma parce qu'aujourd'hui, ces fameux phages, très précis, peuvent être utilisés d’au moins deux manières. Soit au cas par cas (approche dite « sur-mesure »), donc en ayant des collections de phages, pour regarder ceux qui fonctionnent sur la bactérie qui rend malade les patients, et n’utiliser qu’eux. Ou alors en faisant des « cocktails » (approche dite « prêt-à-porter ») pour tenter de mimer l’effet « large spectre » des antibiotiques en prenant différents phages et en les mettant ensemble pour n’avoir à utiliser qu’un produit. 

L’avantage aujourd’hui, et c'est assez rare pour être souligné, c'est que nous avons encore le choix. Pour l'instant, la Big pharma ne s'intéresse pas aux phages qu'elle ne juge pas assez rentables. Nous pouvons donc décider d'aller vers un type d'approche plutôt que vers l’autre. 

Quel cadre serait davantage propice au développement de cette thérapie phagique ? 

Les antibiotiques empêchent le développement d'une solution au problème qu'ils contribuent à créer. Il faut tout repenser, mais on ne part pas de rien. Le problème est avant tout réglementaire. Il va falloir une véritable volonté politique. D’abord pour trouver des réglementations qui conviennent aux phages, et les sortir de cette compétition avec les antibiotiques – surtout que ces deux entités sont déjà souvent utilisées en synergie pour plus d’efficacité. Ensuite, pour s’extraire du privé et de la Big pharma, et permettre au secteur public de produire à nouveau des médicaments. Nous avons pu le constater avec le Covid est ses pénuries : nous sommes tributaires de la Big pharma et de ses chaînes d'approvisionnement extrêmement complexes qui font que dès que les frontières ferment, nous n’avons plus ni médicaments, ni matières premières. Les pénuries actuelles, que ce soit sur les antibiotiques ou le paracétamol, sont un rappel de cette vulnérabilité, construite par des décennies de transformation du secteur pharmaceutique.

Voilà donc les deux aspects de la réglementation qu'il faut traiter de front. Et cela va de pair avec la nécessité de prendre soin de l'hôpital public parce que même si nous parvenons un jour à produire ces traitements et à les rendre disponibles à des coûts bien moindres que dans le privé, il faudra qu’il existe encore un système de santé quand ils seront prêts. La question de la prise en charge ou du remboursement doit donc être réfléchie également. 


Charlotte Brives

Anthropologue des sciences et de la médecine et chargée de recherches au Centre Émile Durkheim de Bordeaux (CNRS), ses travaux s’intéressent aux relations humains-microbes, à l’antibiorésistance et à la phagothérapie. Face à l’antibiorésistance est son premier ouvrage.

Charlotte Brives, Face à l’antibiorésistance. Une écologie politique des microbes, Amsterdam, 7 octobre 2022, 340 pages, 22 €.


Projet Phag One

Lancé en septembre 2021 aux Hospices civils de Lyon pour une durée de six ans, le projet Phag-One a pour objectif de développer la phagothérapie. Il a été sélectionné au sein du programme prioritaire de recherche contre l’antibiorésistance du gouvernement, et travaille à l’isolement, purification et production de trois types de bactéries antibiorésistantes. À terme, il pourrait donner lieu à un Établissement français du phage, capable de fournir tous les hôpitaux du pays en virus bactériophages.


1Cette pratique, qui consiste à utiliser les antibiotiques à des doses insuffisantes pour constituer un traitement efficace contre les bactéries, mais assez pour booster la croissance des animaux, s’est développée pendant soixante ans. Elle est interdite en Europe depuis 2006.

2Hannah Landecker, « La résistance aux antibiotiques et la biologie de l’histoire », Revue d’anthropologie des connaissances (en ligne), 2021.

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